在六、七十年代的香港，腐败横行、黑道嚣张。这正是陈华（刘青云饰）与他的兄弟们最疯狂、最辉煌的岁月。陈华是“慈云山十三太保”的头号人物，他威风凛凛，自信十足。在这个时候，他也遇到了一生中最甜蜜的爱情，可柔（江一燕饰）温柔美丽，让他感到幸福无比

然而，好景不常。陈华因为私下贩毒而被黑帮追杀，幸运的是，他得到了扫毒组组长哈雷（古天乐饰）的帮助，侥幸逃脱。但是，法网恢恢，疏而不漏，陈华最终还是被绳之以法。他的生活堪称一系列的苦难，先是失去了父亲，后是可柔神秘失踪，这让他内疚不已。

然而，这些挫折也让陈华有了新的领悟，他决心重新做人。他投身青少年戒毒工作，甚至获得了十大杰青的荣誉。他也劝说喇叭和猫仔放弃黑道，回归正途。陈华经常调解江湖纷争，因为他早已赢得了黑帮和警方的尊重。

然而，命运的捉弄让陈华在日本的一个戒毒讲座上再次遇到了可柔。他内心矛盾重重，想要挽回这段感情，但又害怕再次陷入危险之中。他能否平衡好自己的情感和责任？《毒。诫》讲述了一个曲折而感人的故事，探讨了复仇与改变、爱与责任之间的纠结。